1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。
　　重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。

　　作为亚洲金融中心的香港被称作“最安全的城市”，岂料警局接到一通匿名电话，对方声称劫持了警队的一辆前线冲锋车以及车内的五名警员和武器装备。此次事件引起了香港警队高层的高度重视，适逢处长（王敏德饰）出访国外，此时由鹰派人物行动副处长李文彬（梁家辉饰）与年轻的管理副处长刘杰辉（郭富城饰）一起负责这次案件，并将行动命名为“寒战”，李文彬任总指挥。李文彬的儿子（彭于晏饰）也是人质之一，刘杰辉因此对李文彬父子产生怀疑。与此同时，匪徒展开了进一步行动：警察被杀、爆炸案频发……到底是谁在将整个警队玩弄于鼓掌之中？香港真的是“最安全的城市”吗？