故事讲述了主人公李善德（雷佳音 饰）在同僚的欺瞒之下从监事变身“荔枝使”，被迫接下一道为贺贵妃生辰、需从岭南运送新鲜荔枝到长安的“死亡”任务，荔枝“一日色变，两日香变，三日味变”，而岭南距长安五千余里，山水迢迢，这是个不可能完成的任务。为保女儿李袖儿余生安稳，李善德无奈启程前往岭南；与此同时，替左相寻找扳倒右相敛财罪证的郑平安（岳云鹏 饰）已先一步抵达岭南。各自身负重任的郎舅二人在他乡偶遇，意外结识胡商商会会长阿弥塔（那尔那茜 饰）、空浪坊坊主云清（安沺 饰）、胡商苏谅（吕凉 饰）、峒女阿僮（周美君 饰）等人，还遭遇岭南刺史何有光（冯嘉怡 饰）和掌书记赵辛民（公磊 饰）的重重阻拦。双线纠缠之下任务难度飙升，他们将如何打破死局、寻觅一线生机？

　　一尊价值连城的佛头，牵扯出古玩界惊天骗局！民国年间文物界权威组织“五脉”掌门许一城，将武则天明堂佛头送至海外，被定罪为汉奸。半个世纪后，佛头归还，指明要许一城的后人，许家第三代许愿（雷佳音 饰）出面接收。许愿虽有一身鉴古本事，却因父亲许和平当年抛下自己而一蹶不振，混迹市井，如今佛头现世，五脉黄家后人黄烟烟（辛芷蕾 饰）又为他带来父亲离奇死亡的消息，许愿被卷入古董界的漩涡之中。寻宝重任、家族冤屈、五脉天才药不然（李现 饰）的步步紧逼、祖父故交付贵（葛优 饰）的追随和神秘人老朝奉的追击……许愿必须摆脱各方势力的纠缠，还要赶在回归仪式开始之前，查明佛头的真相。