公元700年盛唐时期，中国同阿拉伯及中东在经济、文化上有许多交流，西域的丝绸之路是相互来往的要道，为捍卫其完整，唐朝军队不断与突厥对垒。                                                                      　　戍边校尉李（姜文）因不愿屠杀突厥的老人、妇女和孩子俘虏触犯军令成为通缉犯，为缉捕他，皇帝封屡请回国的日本遣唐使来栖（中井贵一）为捕快，并许诺只要能将校尉李捉拿归案，便可满足其回国心愿。其时战事正值严峻，来到西域的来栖又受托护送将军之女文珠（赵薇）回长安，中途他遇见校尉李，一场大战后，两人不分轩轾，相约长安城下再决生死。不久，他们碰上护送经书的朝廷商队及觊觎驼队的响马子安（王学圻），生死大战蓄势待发。

武则天（刘嘉玲饰）登基之前，修建了高达三百尺的通天浮屠。竣工之前，却先后发生命案：工部侍郎贾颐、大理寺卿薛勇（刘金山饰）相继自焚而亡。监工沙陀（梁家辉饰）称此二人因动通天柱之灵符而遭天谴。大理寺少卿裴东来（邓超饰）、武后贴身侍卫上官静儿（李冰冰 饰）奉命调查，但国师陆离却指点此案需狄仁杰（刘德华饰）查办。武后下旨，入狱八年的狄仁杰获释任钦差负责此案，却遭刺客袭击。所幸其早有防备，加之上官静儿陪护，得以脱身。狄仁杰排除了怀疑对象琅琊王李宵（姚鲁饰），并拒绝了其对抗武后之约。狄仁杰发现，死者身中赤焰金龟之毒，遂带领裴东来、上官静儿夜访鬼市，希望从昔日太医汪驴口中获得真相，不想遭遇埋伏，疑似国师显身，杀手集结，令三人难以脱身。然而，一番缠斗之后，案情似乎有了水落石出的转机……