本片翻拍自1980年苏联同名经典影片。极富正义感的飞行员古辛（丹尼拉·科兹洛夫斯基 Danila Kozlovsky 饰），因违抗上级命令而被军队开除，成为民航机组的实习飞行员，并结识了精神导师津琴科（弗拉基米尔·马什科夫 Vladimir Mashkov 饰）和恋人亚历珊德拉（阿格尼·格鲁迪特 Agnė Grudytė 饰）。然而，在一次飞行中，突遇的火山爆发、恶劣的天气状况让机上的一切都失去了控制，机上所有成员命悬一线……

　　19年后，印第安纳琼斯博士（HarrisonFord饰）再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。
　　在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（CateBlanchett饰）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。
　　在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……