19年后，印第安纳琼斯博士（HarrisonFord饰）再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。
　　在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（CateBlanchett饰）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。
　　在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……

　　十七世纪西班牙皇室赠送给中国皇帝的礼物GAIA，而今虽然被分为森之瞳、灵之泉、命之翼三份，却依然价值连城，令人垂涎。出狱不久的江洋大盗张丹（刘德华饰）将目标锁定在这几件宝物上，他找到资深黑客小宝（杨祐宁饰）以及女贼叶红（舒淇饰），成功混进戛纳拍卖会场，在交手多次的法国警探皮埃尔（让·雷诺饰）鼻子底下偷走了命之翼，最终交到幕后老板金刚（曾志伟饰）的手上。连上坐牢前偷到的森之瞳，只差最后的灵之泉即可将GAIA重新合在一起。
　　而就在此时，皮埃尔找到当初遭到张丹背叛的前女友AmberLi（张静初饰），展开对大盗们新一轮的追捕……