2012年，人类被不知名病毒感染，纽约成为一座空城。RobertNeville（WillSmith饰）是为军方服务的科学家，也是对病毒有免疫力的幸存者。白天，他带着狗Sam在街道上寻找食物，用广播寻找幸存者，在实验室里研究治愈病毒的方法；晚上，他只能躲在屋子里，因为那些感染病毒而没有死亡的人们，成为了“夜魔”只能夜晚出来活动，丧失理智，会攻击所有的人。
　　某天，Sam也感染病毒死去，RobertNeville陷入了前所未有的孤独。当他准备和“夜魔”们同归于尽的时候，另外一个幸存者Anna(AliceBraga饰)救了他。Anna相信山上的隔离区还有幸存者，但是固执的RobertNeville却坚持守在纽约。
　　又一个晚上，“夜魔”攻击RobertNeville的住所，此时他的研究已经获得成功，但是只有坚持到天亮，人类才能得以延存。

　　闻名中外，曾担任美国赌场保安总顾问的魔术手石一坚（周润发饰），终回流澳门退休，更宴请各方朋友到来庆祝生日宴。其中好友Benz哥（许绍雄饰）与他的儿子晒冷（谢霆锋饰）以及外甥牛必胜（杜汶泽饰），更特别由香港来到澳门到贺。
　　翌日，大陆、香港以及澳门三地警方，竟不相约而同找上石一坚，希望他能够重出江湖帮忙对付DOA组织集团的高先生（高虎饰），但坚却以退休为由婉拒了事。
　　另一边厢，冷竟与牛必胜一起找上门，希望坚收他俩为徙弟，坚哥虽欣赏小冷，但奈何经已退休，只好拒绝，但看在Benz哥份上，就招待他一夜。谁不知，当晚竟遇上了杀手（张晋饰），杀手们不问原因直接追击小冷以及坚哥爱女阿彩（童菲饰）。期间虽有中国公安洛欣（景甜饰）相救，但阿彩终难逃一劫，被害至失忆。
　　明查暗访下才知道，幕后的黑手竟是高先生。事情又岂会是无缘无故发生，坚与小冷二人连手，加上女公安洛欣三人，布下奇谋妙计对付高先生，斗智斗力，誓要查个水落石出，将他绳之于法……