故事发生在二十世纪五十年代的美国，米琪（蕾切尔·布罗斯纳罕RachelBrosnahan饰）和丈夫乔伊（迈克尔·泽根MichaelZegen饰）结婚多年，两人共同抚养着他们的孩子，生活可谓是幸福而又美满。乔伊一直想要成为一名脱口秀演员，每周末，他都会前往俱乐部登台表演。然而，乔伊的脱口秀事业一直都不温不火。
　　某天，在表演又一次失败后，乔伊崩溃了，他向米琪坦白自己有了外遇，并且当即收拾行李离开了家，一夜之间，米琪成了一个被丈夫抛弃的女人。悲伤和绝望之中，米琪登上了舞台，借着酒劲进行了一番精彩绝伦的演说，逗得台下满堂大笑。俱乐部的女招待苏西（艾利克斯·布诺斯汀AlexBorstein饰）在米琪身上发现了过人的天赋，决定成为她的经纪人。

　　巡演生活既令人心向往之也让人自惭形秽，米琪和苏西还学到了她们在演艺界里终生难忘的一课；乔尔在支持米琪和追逐梦想的同时苦苦挣扎；亚伯欣然接受新使命，而罗丝也逐渐意识到自己的天分。

　　这一季，米琪（蕾切尔·布罗斯纳罕RachelBrosnahan饰）在经纪人苏西（艾利克斯·布诺斯汀AlexBorstein饰）的帮助下继续着她的脱口秀梦想。而一直以来矜矜业业扮演着家庭主妇角色的米琪的母亲罗斯（玛琳·辛科MarinHinkle饰），却突然觉醒了女权意识。她抛弃了总是无视自己的丈夫艾博（托尼·夏尔赫布TonyShalhoub饰），前往巴黎完成自己的艺术梦想。
　　在离开了米琪后，乔尔（迈克尔·泽根MichaelZegen饰）回到了父母所经营的工厂干活，却发现那里的账目亏空管理混乱，与此同时，他和米琪的心中都还有着对彼此的留恋。米琪在度假期间结识了一名外科医生（扎克瑞·莱维ZacharyLevi饰），两人之间似乎有着碰撞出火花的趋势。

　　继续喜剧人Midge和身边人们的故事。在20世纪50年代，25岁的纽约客米琪·麦瑟尔是个精明、阳光、充满活力、可爱的犹太女子，她曾经对自己的生活作出如下：上大学、结婚、生两三个孩子，然后在优雅的曼哈顿公寓中提供赎罪日晚餐。然而某天她的丈夫突然离开了她，毫无预警的她需要尽快想出她的新出路；对其他人来说，由家庭主妇变成上单口秀，显然是个惊人的选择，但对米琪而言却并非如此。

　　Amazon宣布续订《了不起的麦瑟尔女士》第五季，并确定为最终季。
　　最终季第五季目前已经在纽约开始制作。

　　童谣本应该充满欢声笑语，但世界上偏偏有这么一些童谣，让人听了毛骨悚然。小镇拉文斯•法尔就流传着这样一个恐怖的童谣：小心来自玛丽•肖的凝视；她没有孩子，只有玩偶；如果你看到她，不要尖叫；否则她会扯开你的嘴巴撕掉你的舌头。这个小镇一直就在笼罩在这个童谣的诅咒之下，只要有玩偶出现的地方，就有人遇害，死状一样，都是舌头被割下。
　　吉米（瑞恩•科万顿RyanKwanten饰）和萨丽新婚不久，就决定搬离这个受诅咒的地方，但最终萨丽还是没有逃脱这个诅咒。悲伤不已的吉米决定送妻子的尸骸返回家乡，并着手调查这个笼罩在整个小镇头上的恐怖诅咒。随着调查的深入，吉米发现了这首童谣背后的另一个真相。

　　CIA的反恐行动已经接近尾声，Joe（佐伊·索尔达娜ZoeSaldana饰）、Kaitlyn（妮可·基德曼NicoleKidman饰）和Byron（迈克尔·凯利MichaelKelly饰）招募了一名新特工来潜入一个以前不为人知的威胁。随着来自各方的压力越来越大，Joe作为“母狮”计划的领导者，必须做出巨大的个人牺牲。