空中监狱是美国运送全美最危险的罪犯而专设的飞机。卡麦伦（尼古拉斯•凯奇NicolasCage 饰）坐上这趟飞机，不是因为他罪恶滔天，而是他为了赶在女儿生日那天，亲手给女儿一份礼物而申请的一次飞行。他在狱中表现良好，典狱官答应了他这个请求。然而，却有一个难题——在这趟飞机上，还押送着一帮杀人狂魔。
　　警探非常留神随时可能出现的危险，但防不胜防的是，飞行过程中那帮暴徒还是挟持了飞机上全部的警察，卡麦伦也被迫帮他们完成逃脱任务。
　　地面的联邦部队决定把飞机打下，把狂徒一网打尽，身陷险境的卡麦伦该逃出这个空中监狱？

　　拥有不死之身的死侍韦德·威尔森（瑞恩·雷诺兹RyanReynolds饰）继续在惩恶扬善、毒舌嘴贱的路上绝命狂奔，与此同时他和女友瓦内莎（莫蕾娜·巴卡林MorenaBaccarin饰）的爱情逐渐升华，两人全新期待新生命的到来。谁知命运难测，因瓦内莎意外身亡，韦德万念俱灰，绝望地渴求生命的终结。在他最失落的时候，钢力士和少年弹头等将他领走，成为X战警中的一员。在某次行动中，死侍因袒护暴走的14岁变种人拉塞尔（朱利安·迪尼森JulianDennison饰）而随同对方被关入冰盒监狱。没过多久，来自未来的电索（乔什·布洛林JoshBrolin饰）闯入监狱，意图杀死在未来引起无数灾难的拉塞尔。
　　为了阻止电索，逃离监狱的死侍找到一群战友与之对抗，而拉塞尔则朝着黑暗渐渐远去……