纽约自然博物馆重新开张，小保安赖瑞·戴利（本·斯蒂勒 Ben Stiller 饰）带领泰迪·罗斯福（罗宾·威廉姆斯 Robin Williams 饰）策划了精彩的开幕演出。谁知演出刚刚没多久，泰迪、猴子他们便陷入混乱，所有博物馆的伙伴们大闹会场，赖瑞为此焦头烂额。事后他 发现，复活黄金碑正被绿色的物质腐蚀，而这种情况似乎导致了藏品们的疯狂。赖瑞查找资料，断定黄金碑背后隐藏着不为人知的秘密。为了阻止混乱情况的蔓延，他决定前往大英博物馆求助法老王阿卡曼拉的父亲，当然那堆搞怪的藏品也都尾随而至。途中他们遇见了圆桌骑士兰斯洛特爵士，还和屋大维等伙伴走散。　　久违的奇妙冒险，就在夜幕下的大英博物馆的展开……

在华盛顿特区爱丽丝被威斯克背叛后人类几乎要失去最后的希望。作为唯一的幸存者，也是人类对抗僵尸大军的最后防线，爱丽丝必须回到噩梦开始的地方——浣熊市。在那里保护伞公司正在集结所有的力量企图对残余的幸存者发起最后的打击。

在和时间赛跑的过程中，爱丽丝将和昔日的朋友一起对抗僵尸和最新变种怪物。爱丽丝失去了自己的超能力，加上保护伞公司的疯狂进攻，这将是她拯救人类以来打得最艰难的一仗.