事业失意的纽约警探安德烈·戴维斯（查德维克·博斯曼 饰）意外被任命追捕一起重大涉毒杀人案的凶手。在这个骇人听闻的案件中，八名警察惨遭谋杀。为了让凶手尽快落网，戴维斯开启了曼哈顿历史上第一次全境封锁，岛上与外界联系的21座桥全部禁止出入。但封锁时间只有四个小时，戴维斯必须在天亮之前抓到凶手！在紧张的追捕行动中，戴维斯发现凶手也同样在被追杀，这起案件背后可能藏着一个滔天阴谋，他必须在一切不可挽回之前找出凶手并查明真相。

　　1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。
　　重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。