冒险家本•盖茨（尼古拉斯•凯奇饰）是次要挑战更艰难的探险寻宝之旅。美国第16任总统亚伯拉罕•林肯之死一直是美国历史上的一宗悬案，据调查，凶手约翰•沃克斯•布斯实际是受人唆使犯下惊天命案。盖茨参加一次公开演讲，台下的一位叫米奇•威尔金森（艾德•哈里斯饰）的男子宣称，盖茨的祖父与林肯之死有千丝万缕的联系。于是盖茨开始调查约翰•布斯相关的线索，发现一本叫“国家密宗”的书，是解答一切问题的关键。但国家密宗只有美国总统本人知道其所在，为了探寻真相，盖茨不惜铤而走险，绑架总统。

资深特工伊森·亨特也有百密一疏时刻，他在接收最新任务时遭到神秘组织“辛迪加”的暗算落入对方手中。辛迪加是一支由全球各地前特工组成的秘密组织，此前一直被CIA视为空穴来风。在对方成员伊莎·福斯特的帮助下，伊森逃出生天，并及时向威廉•布莱德汇报了辛迪加确切存在的消息。然而此时布莱德的日子并不好过，他负责的IMF机构因俄罗斯核弹头等事件遭到CIA指控并责令解散。在得知该组织密谋刺杀奥地利总统时，伊森联系上了老搭档班吉·邓恩展开行动，并于谜样女郎伊莎再度相会。 \n接下来的一连串事件中，辛迪加的真面目逐渐揭开，而他们也终于显露出真实的目的……

伊森·亨特和队友们接到了追回三个大杀伤性核武器的任务。眼见任务马上就能完成，但为了挽救其中一位队友卢瑟的生命，三个核武器被人趁机带走。中情局负责人斯隆女士调来她手下的得意猛将沃克，让他盯着伊森·亨特完成追回核武器的任务。期间，女特工伊尔莎突然出现，伊森·亨特发现，他要面对的并不只是恐怖分子，还有潜藏在政府部门的内鬼。