因故在伦敦盘桓期间，杰克·斯派罗船长（约翰尼·德普JohnnyDepp饰）被英国国王的士兵抓住。原来传说中的“不老泉”重现世间，为了赶在西班牙之前得手。英国国王乔治二世（RichardGriffiths饰）希望杰克和巴波萨船长（杰弗里·拉什GeoffreyRush饰）联手出海寻找。倔强傲慢的杰克断然拒绝，阴差阳错进入了假杰克船长的巢穴，更由此邂逅了旧老情人安吉莉卡（佩妮洛普·克鲁兹PenélopeCruz饰）。各种因素促使迫使他加入了安吉莉卡的船队，更和她的父亲——臭名昭著海盗“黑胡子”（伊恩·麦柯肖恩IanMcShane饰）搅在了一起。新的冒险就在这纷乱中展开，无数的危险和诱惑等在大海的另一边……

故事发生在《加勒比海盗3：世界的尽头》沉船湾之战20年后。 亡灵萨拉查船长（哈维尔·巴登 Javier Bardem 饰）率领自己的亡灵海军杀出了世界的尽头，“深海阎王”威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆 Orlando Bloom 饰）乘飞翔的荷兰人号前来追杀却被其引入百慕大三角生死未卜。 获取自由的萨拉查肆虐加勒比海，征服了整个海域，即便是手刃了“黑胡子”爱德华·蒂奇（伊恩·麦柯肖恩 Ian McShane 饰）的海盗王赫克托·巴博萨船长（杰弗里·拉什 Geoffrey Rush 饰）也难以避免心爱的安妮女王复仇号沉入大海的惨剧。 幸存下来的巴博萨在女巫Haifaa Meni(格什菲·法拉哈尼 Golshifteh Farahani 饰)口中得知了萨拉查的真实目的：为寻找他的宿敌杰克船长（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰），遂重返皇家海军，展开了复仇旅程。 而在父亲蒂格船长（基思·理查兹 Keith Richards 饰）指引下，杰克也将乘着失而复得的黑珍珠号再次扬帆起航，率领聪明美丽的天文学家卡琳娜·史密斯（卡雅·斯考达里奥 Kaya Scodelario 饰）以及与威尔·特纳有着神秘联系的年轻皇家海军亨利（布兰顿·思怀兹 Brenton Thwaites 饰），一起去寻找唯一有可能击败萨拉查的宝物：传说中海神波塞冬的三叉戟。 加勒比的碧海之上将会燃起前所未见的硝烟。