保险公司CEO叶瑾（郑秀文 饰），是众人心中不怒而威的霸道女总裁，对爱情感到绝望的她认为只有对孩子的感情才是永恒的，于是决定借精生子。在严格的层层筛选后，帅气不羁的快递员肖博（张孝全 饰）意外成为孩子父亲的最终人选。有苦难言的肖博，义无反顾地签订了“变态”合约。而此时故事才刚刚开始…

　　刘建明（刘德华）在陈永仁（梁朝伟）被杀10个月后接受警队内部调查，被架空职权，加上家庭的变故，他的精神状态每况愈下，但他坚信局面很快就会扭转。年轻警司杨锦荣（黎明）在同事看来是怪人一个，他正凭着过人的业绩迈向警队最高层。为了搞清楚杨锦荣的真实身份，刘建明开始对其调查。
　　刘建明渐渐发现韩琛旧日的生意拍档沈澄（陈道明）与杨锦荣有着千丝万缕的关系，为了置杨锦荣于死地，也为了不让自己的身份曝光，渴望做个好人已久的刘建明开始千辛万苦地找寻一个又一个证据，可是他总在最接近真相时功亏一篑。

　　1991年，香港黑帮三合会会员刘健明（刘德华）听从老大韩琛（曾志伟）的吩咐，加入警察部队成为黑帮卧底，韩琛许诺刘健明会帮其在七年后晋升为见习督察。1992年，警察训练学校优秀学员陈永仁（梁朝伟）被上级要求深入到三合会做卧底，终极目标是成为韩琛身边的红人。2002年，两人都不负重望，也都身背重压，刘健明渐想成为一个真正的好人，陈永仁则盼着尽快回归警察身份。
　　重案组从陈永仁手中获悉一批毒品交易情报，锁紧目标人物韩琛，没料情报被刘健明泄出，双方行动均告失败。但此事将双方均有卧底的事实暴露，引发双方高层清除内鬼的决心。命运迥异又相似的刘健明和陈永仁开始在无间道的旅程中接受严峻考验。

　　曾是“O记”杰出探员的庄士敦（刘德华饰），四年前因某起案件双目失明，而今眼前一片漆黑的他仍乐此不疲捡起沉疴多年且悬而未决的无头之案调查，在给受害者讨回公道的同时赢得丰厚的悬红报酬。他判案手法独特，擅长在头脑中原原本本还原当事人所处的场景和持有的心情来追查线索。在追查“通渠水伤人事件”疑犯的过程中，庄偶然结识当年“O记”好哥们司徒法宝（郭涛饰）的下属何家彤（郑秀文饰）。何虽然办案经验不足，但身手了得，关键时刻救下了正处在危急关头的庄。她对这位名震一时的“破案之神”佩服得五体投地，因此请求庄Sir接手帮忙调查许多年前失踪的好友小敏的下落。
　　看在百万赏金的份上，庄点头应允。在短短十天内，庄Sir和何家彤同时周旋在几宗案件之间，每起案件的真相交替浮出水面，而他们彼此的心也在生死考验的过程中渐渐拉近……