影片主要讲述了性格迥异的四人，因为共同的课后留校聚在一起，又因让人“远离世界之路”的“勇敢者的游戏”而产生命运纠葛，共同打破次元壁，经历一场考验勇气智慧，接受成长磨炼的冒险的故事。

　　因故在伦敦盘桓期间，杰克·斯派罗船长（约翰尼·德普JohnnyDepp饰）被英国国王的士兵抓住。原来传说中的“不老泉”重现世间，为了赶在西班牙之前得手。英国国王乔治二世（RichardGriffiths饰）希望杰克和巴波萨船长（杰弗里·拉什GeoffreyRush饰）联手出海寻找。倔强傲慢的杰克断然拒绝，阴差阳错进入了假杰克船长的巢穴，更由此邂逅了旧老情人安吉莉卡（佩妮洛普·克鲁兹PenélopeCruz饰）。各种因素促使迫使他加入了安吉莉卡的船队，更和她的父亲——臭名昭著海盗“黑胡子”（伊恩·麦柯肖恩IanMcShane饰）搅在了一起。新的冒险就在这纷乱中展开，无数的危险和诱惑等在大海的另一边……

故事发生在《加勒比海盗3：世界的尽头》沉船湾之战20年后。 亡灵萨拉查船长（哈维尔·巴登 Javier Bardem 饰）率领自己的亡灵海军杀出了世界的尽头，“深海阎王”威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆 Orlando Bloom 饰）乘飞翔的荷兰人号前来追杀却被其引入百慕大三角生死未卜。 获取自由的萨拉查肆虐加勒比海，征服了整个海域，即便是手刃了“黑胡子”爱德华·蒂奇（伊恩·麦柯肖恩 Ian McShane 饰）的海盗王赫克托·巴博萨船长（杰弗里·拉什 Geoffrey Rush 饰）也难以避免心爱的安妮女王复仇号沉入大海的惨剧。 幸存下来的巴博萨在女巫Haifaa Meni(格什菲·法拉哈尼 Golshifteh Farahani 饰)口中得知了萨拉查的真实目的：为寻找他的宿敌杰克船长（约翰尼·德普 Johnny Depp 饰），遂重返皇家海军，展开了复仇旅程。 而在父亲蒂格船长（基思·理查兹 Keith Richards 饰）指引下，杰克也将乘着失而复得的黑珍珠号再次扬帆起航，率领聪明美丽的天文学家卡琳娜·史密斯（卡雅·斯考达里奥 Kaya Scodelario 饰）以及与威尔·特纳有着神秘联系的年轻皇家海军亨利（布兰顿·思怀兹 Brenton Thwaites 饰），一起去寻找唯一有可能击败萨拉查的宝物：传说中海神波塞冬的三叉戟。 加勒比的碧海之上将会燃起前所未见的硝烟。

　　迷人的杰克（约翰尼•戴普饰）船长又回来了，这次，他遇到了更为强大的敌人——传说中的不死人大卫•琼斯(比尔•奈伊饰)，他驾驶着让人恐惧的“飞行荷兰人”号快船，在速度与装备上，没有任何船能够超越它。杰克船长欠下琼斯一个血债，他必须赶在最后时限到来之前，找到破解的方法，否则他会永远背负血债，并且在余生永远成为琼斯的奴隶。
　　当然，杰克船长的好朋友威尔•特纳（奥兰多•布鲁姆饰）也被卷入了他的坏运气当中。因为杰克，威尔和伊丽莎白（凯拉•奈特莉饰）的婚礼被迫取消，伊丽莎白还被关进了监狱，威尔为了救她，只能去寻找杰克。
　　这次两个好朋友遇到了巨大神秘的海洋怪物、不友善的小岛土著、打扮华丽的占卜者戴尔玛，威尔失散多年的父亲--“拉靴带”比尔•特纳(斯特兰•斯卡斯加德)在关键时刻离奇现身，成为全局的转折点……